La Retinite Pigmentosa

Prof. Orfilio Pelaez, Prof. Massimo Lombardi ed una parte dell'equipe dell'Istituto cubano nel quale il Prof. Lombardi si è specializzato nella cura della retinite pigmentosa, morbo di Stargardt e trattamento delle retinopatie ischemizzanti.

Cos'é la Retinite Pigmentosa?
La retina è un organo situato nella parte posteriore dell'occhio, che essendo sensibile alla luce come una pellicola fotografica, recepisce e compone le immagini visive trasmettendole successivamente al cervello.
Con il termine di Retinite Pigmentosa (RP) si intende una serie di degenerazioni retiniche eredofamiliari differenti fra loro, che hanno in comune un processo degenerativo evolutivo, geneticamente determinato che provoca una scarsa efficienza del recettore retinico (coni e bastoncelli).
L'RP (una delle principali cause dell'Ipovisione) é una patologia della retina che comporta un progressivo deterioramento del sistema visivo e che in molti casi, soprattutto negli individui anziani, porta alla completa cecità.
La denominazione della malattia dipende dalla caratteristica deposizione intraretinica di pigmento a livello della retina medio-periferica e attorno le reti capillari (all'esame oculistico si possono notare caratteristiche macchie scure di pigmento e un restringimento dei vasi sanguigni che irrorano la retina).
Nella maggioranza dei casi colpisce entrambi gli occhi; anche se in modo asimmetrico. Nell'RP propriamente detta, sono colpiti i fotorecettori periferici della retina, quelli cioè deputati alla percezione del campo visivo attorno a noi e responsabili della capacità visiva notturna. Tuttavia possono essere attaccati anche i fotorecettori della retina centrale, deputati alla visione diurna (i cosiddetti 10/10).
Allo stato attuale la ricerca scientifica non é in grado di fornire cure idonee a bloccarne il decorso, sebbene da alcuni anni siano state sviluppate terapie in grado di rallentarne sensibilmente gli effetti.
L'RP si può presentare in numerose varianti cliniche (i ricercatori ne individuano fino ad 800 forme diverse fra loro) per parametri morfologici e funzionali. Oltre che in forma pura, la retinite pigmentosa si può riscontrare anche associata ad altre anomalie di carattere sistemico, molto più invalidanti, come ad esempio la Sindrome di Usher (caratterizzata da danno congenito del sistema uditivo neurosensoriale e disturbo della parola), la Sindrome di Lawrence-Moon-Bardet-Biedl (associata ad obesità, ritardo mentale e ipogonadismo), la Sindrome di Refsum, la Sindrome di Wolfram, ecc.
E' una malattia progressiva, altamente invalidante (é considerata malattia sociale dal 1985), anche nelle fasi molto precoci, e pertanto di notevole rilevanza sociale: l'incidenza é di circa 1 affetto ogni 3-4000 individui (i valori aumentano all'interno di realtà geograficamente circoscritte come la Sicilia o la Sardegna, dove sono più frequenti i matrimoni fra consanguinei).
I principali sintomi che possono indurre il medico a sospettare di trovarsi di fronte ad un caso di retinite pigmentosa sono due:
- CECITÀ CREPUSCOLARE E NOTTURNA
Difficoltà a muoversi ed a guidare di sera e di notte o comunque gravi problemi di adattamento nei passaggi da ambienti illuminati ad altri oscuri.
- RESTRINGIMENTO DEL CAMPO VISIVO
Si manifesta con la non visione di oggetti posti lateralmente oppure con l'inciampare nei gradini od in ostacoli bassi, ecc.
La retinite pigmentosa è una malattia principalmente di origine genetica. Per molte persone sorgono quindi spontanee alcune domande:
- a cosa serve per il paziente conoscere quale è il gene coinvolto dalla mutazione che gli ha causato la sua R.P.?
- quali sono i meccanismi di trasmissione della malattia?
Qui di seguito cercheremo di dare delle risposte a queste domande.

Il Prof. Lombardi ed il Prof. Orfilio Pelaez in sala operatoria

Per una malattia come la R.P. che attualmente non ha una terapia medica di riconosciuta efficacia, è invece possibile, in casi selezionati, utilizzare la tecnica di rivascolarizzazione ideata e realizzata dal compianto Prof. O. Pelaez di Cuba e che noi applichiamo da oltre 5 anni.
Verrà obbiettato, che conoscerne le cause non porterà comunque ad un ripristino delle funzioni visive sino a quel momento compromesse e quindi ad una soluzione del problema.
Questa affermazione potrebbe corrispondere ad una realtà, se non si ponesse una dovuta attenzione e approfondimento al problema ed alle sue implicazioni. Stabilire il tipo di mutazione può contribuire a migliorare la qualità della vita del paziente, ma andiamo con ordine:
- la conoscenza del tipo di ereditarietà, darà la possibilità di fare previsioni, per le future generazioni della famiglia del paziente, e quindi da parte dello stesso poter fare delle scelte consapevoli e secondo i propri valori etici.
- individuata la mutazione si potrà conoscere la situazione familiare, e quindi determinare ancora prima dell'insorgenza dei sintomi, se un componente della famiglia si ammalerà. In caso affermativo, si potranno eliminare quei comportamenti notoriamente a rischio per le persone affette da R.P. quali l'esposizione ai raggi solari degli occhi senza protezione, il fumo ecc. comportamenti che accelerano l'avanzare della malattia. Inoltre potrà essere motivo di attenta e consapevole riflessione per le scelte future della professione da svolgere.
- Le conoscenze del tipo di trasmissione e/o l'individuazione della mutazione potrà in alcuni casi permettere una correlazione tra il difetto trasmesso e l'aspetto clinico della malattia, così da poter formulare una prognosi con maggior precisione.
- se consideriamo inoltre, gli impegni attuali della ricerca volti verso la terapia genica, ed esaminiamo l'eterogeneità delle varie manifestazioni di RP, risulterà di estrema importanza conoscere la mutazione di cui è affetto il singolo. Questa conoscenza darà la possibilità nel futuro di usufruire della terapia appena essa sarà disponibile.

Un'ultima riflessione và inoltre rivolta ai fini dell'utilità nei confronti della ricerca, cui i pazienti possono contribuire. Negli istituti, ove viene espressamente richiesto, mettere a disposizione un prelievo di sangue, può aiutare a capire per i ricercatori le differenze tra le funzioni genetiche normali e quelle alterate, e di conseguenza aprire nuove strade per eventuali terapie.

Viste le ragioni dell'utilità delle indagini genetiche, vediamo ora quali sono ora i meccanismi della trasmissione.
Le malattie genetiche sono causate da un'alterazione del patrimonio genetico; questa alterazione solitamente è stata trasmessa dai genitori, o ci si può trovare di fronte ad una nuova mutazione che colpisce quell'individuo. In questo ultimo caso l'individuo si ammalerà e poiché anche in questa circostanza la mutazione ha interessato il suo patrimonio genetico germinale, potrà trasmettere alla sua progenie la malattia.
Le malattie genetiche possono suddividersi in malattie dovute all'alterazione di un solo gene, definite monogeniche o mendeliane, oppure all'alterazione di più geni che concorrono al manifestarsi della malattia dette poligeniche, all'alterazione del numero o della struttura dei cromosomi definite cromosomiche, dovute al concorrere di più geni e a fattori ambientali definite multifattoriali, vi è infine una categoria a parte denominata mitocondriali.
Le alterazioni cromosomiche, le malattie multifattoriali e mitocondriali, pur riguardando alcune malattie degli occhi, non hanno una rilevanza significativa per quanto riguarda la retinite pigmentosa.

Prima di addentrarci nei modelli di trasmissione, occorre fare una premessa per quanto riguarda il patrimonio genetico dell'individuo.
Nell'uomo, il nucleo di ogni singola cellula, contiene 46 cromosomi organizzati in 23 coppie. Di ogni coppia un cromosoma è ereditato dal padre e uno dalla madre. Nelle femmine la 23°esima coppia contiene due cromosomi simili indicati come (XX), mentre nei maschi la 23° esima coppia differisce per avere un cromosoma X e uno detto Y. Questo definisce la 23°esima coppia come quella del sesso, mentre le altre ventidue costituiscono i cromosomi autosomici.
Ogni cromosoma è formato da moltissime unità dette geni, ciascuno dei quali contiene l'informazione per un solo carattere ereditario. Entrambi i cromosomi di una coppia, hanno in ogni loro punto (locus), una coppia di geni che esprimono la stessa proprietà (servono alla stessa funzione), che prendono il nome di alleli. Questi alleli possono essere identici e quindi per quel gene l'individuo è definito omozigote oppure differire e quindi essere definito eterozigote.

Trasmissione mendeliana:
Così come per tutte le malattie, anche per la retinite pigmentosa, la trasmissione quando avviene secondo le leggi mendeliane, si manifesta attraverso tre modelli: autosomica dominante, autosomica recessiva, e legata al sesso (X- Linked).

R.P. ereditata attraverso trasmissione autosomica dominante:
Nelle forme dominanti è sufficiente la mutazione di uno solo dei due alleli per provocare la malattia. Ciò significa che il gene mutato che forma la coppia (alleli, ereditati uno dal padre e uno dalla madre) e adibito a quella determinata funzione, domina sull'allele normale il quale per quanto riguarda la funzione resta silente (non riesce ad esprimersi).
Questa forma di trasmissione è determinata quindi in casi in cui i due alleli sono differenti (individuo eterozigote). Questo individuo ammalato, quando avrà un discendente gli trasmetterà, o l'allele sano o quello mutato. Ne consegue che per il discendente vi sarà il 50% delle probabilità di essere sano e il 50% di essere a sua volta ammalato.
Resta da aggiungere che in linea di massima il decorso della malattia R.P. nelle forme dominanti risulta con un'insorgenza tardiva e la progressione risulta più lenta e fortunatamente con scarse possibilità di giungere alla totale cecità.
Risulta inoltre avere un decorso abbastanza simile tra gli individui della stessa famiglia, essendo la mutazione provocata dalle stesso gene.

R.P. ereditata attraverso trasmissione autosomica recessiva:
Nel caso delle forme recessive, perché la malattia si esprima devono essere mutati entrambi gli alleli: la presenza di un allele normale è sufficiente a garantire la funzione. Quindi questa forma di trasmissione è determinata quando sono presenti i due alleli mutati (individuo omozigote).
Nel caso in cui, vi sia l'unione di due individui portatori cioè non distinguibili da due soggetti sani, il discendente avrà la possibilità di ricevere sia l'allele sano che quello ammalato da uno dei due genitori o da entrambi. Si verificheranno le seguenti probabilità nei confronti dell' insorgenza della malattia: 25% sano, 25% ammalato, 50% portatore sano.
L'individuo ammalato, quando avrà a sua volta un discendente, gli trasmetterà necessariamente un allele mutato. Perché la mutazione si esprima nel discendente, necessita però che anche l'altro genitore abbia un allele mutato cosa improbabile.
Se l'altro genitore è come più probabile completamente sano, il discendente sarà portatore sano al 100%.
Per quanto riguarda l'insorgenza della malattia, nelle forme recessive generalmente essa si esprime in età più precoce rispetto alle forme dominanti, e con decorso variabile.

R.P. ereditata attraverso trasmissione legata al sesso (X- Linked):
La stessa regola che abbiamo visto nei casi precedenti di dominante e recessiva, vale anche per questo caso, bisogna però considerare che per quanto riguarda l'individuo maschio esso è dotato di un solo cromosoma X, questa situazione pone la condizione in cui anche una mutazione di tipo recessivo su questo cromosoma nell'individuo maschio si esprime (emizigote). Mentre per quanto riguarda la femmina la presenza di un solo gene con mutazione recessiva, non provoca la malattia.
Da questa situazione ne consegue che la malattia viene trasmessa in via del tutto principale dalla madre ai figli maschi i quali se la madre ha solo un gene mutato i figli maschi avranno il 50% di probabilità di essere ammalati.
Naturalmente non sarà mai trasmessa dal padre malato al figlio maschio.

Trasmissione poligenica:
Abbiamo parlato in precedenza del significato di trasmissione poligenica ovvero che essa è determinata dalla mutazione di più di un gene. Sino ad alcuni anni fa non era stato possibile dimostrare che questo tipo di trasmissione per la R.P. fosse responsabile della malattia. Recentemente su alcune famiglie con un quadro clinico particolare, si è invece stabilito che alcune forme di R.P. sono causate da questo tipo mutazione.
I ricercatori hanno stabilito che in linea di massima essa si presenta come per le forme dominanti, ma dovendo essere coinvolto più di un gene per esprimere la malattia, non rispecchia le percentuali di probabilità di trasmissione tra le varie generazioni. Sovente quindi negli individui della stessa famiglia non si trovano le mutazioni in tutti quei geni che dovrebbero essere coinvolti, questo fortunatamente porta ad avere una percentuale inferiore delle persone ammalate, a quella del 50% relativa alle dominanti.
Prima di concludere occorre soffermarci su quelle forme che a prima analisi vengono definite "sporadiche".
Bisogna porre attenzione che nelle forme sporadiche la malattia è acquisita durante la vita per una mutazione dovuta a fattori esterni e che interessa solo gli occhi. Questa forma colpisce l'individuo, ma non i suoi discendenti.
In alcuni casi però l'individuo può presentare la malattia per un difetto genetico dovuto ad una nuova mutazione che ha interessato per primo lui, e quindi le generazioni future rispecchieranno, per quanto riguarda la trasmissione ereditaria le condizioni che abbiamo visto in precedenza. In questo caso ovviamente la forma non può essere considerata sporadica.
In ultima analisi, all'individuo in esame, e questo succede sovente data la scarsità di elementi, non si può attribuire con la dovuta certezza quale dei modelli visti in precedenza è quello che lo coinvolge.
L'assoluta certezza della diagnosi in molti casi si potrà avere solamente quando si sarà individuato attraverso la genetica molecolare, quale è il gene mutato.

Come tutte le malattie, quando sussiste l'ereditarietà, anche la Retinite Pigmentosa è causata da "errori" (mutazioni) nel "materiale genetico" (geni), costituito da DNA. L'indagine genetica si propone di ricercare il modello di trasmissione della malattia e identificare il gene mutato responsabile della stessa, e poter così inoltre correlare le diverse forme cliniche con le diverse mutazioni identificate. La conoscenza delle specifiche mutazioni, quali causa della malattia, sono il primo passo per eventuali future strategie terapeutiche e farmacologiche o per l'applicazione di un'eventuale terapia genica. Tali correlazioni inoltre possono portare ad una più precisa prognosi. L'indagine genetica si esplica attraverso la consulenza e la genetica molecolare.

La consulenza genetica
Permette con uno a più colloqui di poter ricercare attraverso un'indagine familiare del soggetto malato il modello di trasmissione della sua malattia, inoltre di fornirgli spiegazioni sui rischi di trasmissione per le sue future generazioni.

La genetica molecolare
Attraverso un semplice prelievo di sangue, ma con successive complesse indagini di laboratorio che iniziano con l'estrazione del DNA, viene effettuata la ricerca del gene mutato che è causa della malattia nell'individuo affetto. Attualmente sono stati identificati 9 geni ciascuno dei quali se mutato causa RP. Inoltre sono stati individuati uno svariato numero di loci cromosomici che risultano essere in associazione con la malattia.
* Vorremmo chiarire con un semplice esempio due aspetti che riguardano le mutazioni di geni che causano la RP.

Primo: dire "basta la mutazione di un solo gene " non significa che esiste un solo gene responsabile della RP. Ce ne sono diversi, ma basta che uno non funzioni perché si verifichi la malattia. Come in un'auto, che si può fermare (malattia) perché non funziona un pistone (un gene), o il carburatore (un altro gene), o il cambio (un terzo gene). Cioè basta un solo guasto (malattia) per fermarla, ma il pezzo (il gene) che si può guastare può essere diverso.

Secondo: lo stesso gene può andare soggetto a mutazioni che risultano diverse in famiglie diverse: per ritornare al paragone automobilistico, il cambio (un gene) si può guastare perché non entra la prima, oppure la seconda o la terza e così via: il gene coinvolto è sempre lo stesso (il cambio) ma il risultato può essere diverso a seconda se viene mutata una zona o un'altra dello stesso gene.

Sebbene l'identificazione della Retinite Pigmentosa risalga alla metà circa del secolo scorso, ben pochi progressi concreti sono stati compiuti fino a d oggi, sia sul fronte delle cure possibili, sia su quello, altrettanto importante, della comprensione delle cause che la determinano e che ne regolano il decorso.
Attualmente i filoni più promettenti della ricerca sono:

La Genetica
Si propone di identificare il gene od i geni responsabili della malattia, per poter eventualmente in futuro formulare terapie farmacologiche ointervenire in seguito con le moderne tecniche dell'ingegneria genetica.

Fattori di crescita
Sono emersi vari studi su sostanze che intervengono sui fattori di crescita che interessano le cellule e la loro vitalità. Si stanno eseguendo test con alcune di queste sostanze su animali attraverso iniezioni oculari, con la prospettiva di applicazioni a breve-medio termine sull'uomo.
Ricerche in immunologia
Si prefigge di verificare alcune teorie che ipotizzerebbero una alterazione del sistema immunologico alla base della malattia.